Les apports de la génétique de developpement

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Depuis quelques années, de nouvelles approches de la biologie évolutive permettent comprendre le déterminisme des modifications morphologiques, anatomiqu physiologiques, engendrant le changement évolutif. La synthèse effectuée ces demiè années entre l’embryologie et la génétique moléculaire est à l’origine d’une disciplf nouvelle, la génétique du développement. Cette approche permet également d’unifier un p plus micro et macroévolution, toutes deux conséquence de phénomènes de changemen génétiques.

On sait, depuis les années 40, qu’une mutation ponctuelle peut entraîner modification en profondeur du plan d’organisation d’un organisme. Chez les mutants observés, certains organes sont remplacés par des organes différents mais de même origine embryologique (organes homologues). On trouve, par exemple, des pattes à la place des antennes (mutation antennapedia) ou des ailes à la place des balanciers (double mutation bithorax + postbithorax, voir Spierer & Goldschmidt-Clermont 1985 pour des illustrations). On connaît également chez les Mammifères des mutations qui font apparaître une paire de côtes sur la septième voire la sixième vertèbre cervicale ou au contraire qui transforment la première vertèbre lombaire en une vertèbre thoracique (Beaumont et al. 1994, Gilbert 1996). Dans le cas de la mutation antennapedia, les différents segments de l’antenne sont transformés en segments de pattes mais chacun conserve sa place relative par rapport aux autres .

Le clonage et l’analyse moléculaire ont permis de montrer que ces mutations portent sur des gènes homéotiques,qui controlent le développement (Spierer Goldschmidt-Clermont 1985, De Robertis et al. 1990, Duboule et al. 1990). Ces gènes se retrouvent chez tous les organismes où ils ont été recherchés, y compris chez les végétaux. Ils sont très conservés et restent actifs lorsqu’ils sont transférés, par génie génétique, d’une espèce à une autre (Gehring 1995). Ces gènes interviennent plusieurs fois au cours du développement, pour la mise en place de l’axe antéro-postérieur puis pour la construction des différentes régions du corps, de l’œil ou de la main par exemple.

Des données récentes vont nous permettre d’aborder essentiellement deux points, la détermination des axes et des grandes régions du corps et la formation des appendices, avant d’en tirer quelques enseignements au plan évolutif.

La régionalisation du corps

Pour bien fixer les idées nous allons faire un petit tour chez la drosophile où les modèles ont été préalablement établis puis transférés aux Vertébrés (Alberts et al. 1994, Gilbert 1996).

Les premiers gènes intervenant dans le développement embryonnaire sont des gènes ratemels. Ils déterminent la polarité de l’œuf grâce à des produits fournis par les cellules raourricières du follicule et localisés dans le cytoplasme de l’ovocyte. C’est là une occasion suplémentaire de rappeler l’importance de l’hérédité cytoplasmique. La polarité dorsalisant» en traie est le résultat de l’action d’une vingtaine de produits maternels, agissant en cascade aboutissant à la formation d’un facteur de transcription, la protéine dorsal. Celle-ci est nbuée dans tout le cytoplasme du zygote mais ne pénétrera que dans les noyaux des cellules ventrales de l’embryon, y activant les gènes ventralisant (snail et twist) et y inhibant 1rs gènes dorsalisant (decapentaplegic et zerknült).

Préalablement à cela, la polarité antéro-postérieure est mise en place grâce à des ARN bués de façon plus ou moins homogène dans le cytoplasme de l’ovocyte. Cela concerne ARN des gènes bicoïd, hunchback et nanos, encore qualifiés de gènes à effet maternel. Nm bicoïd est présent dans le cytoplasme antérieur, l’ARNm nanos dans le cytoplasme ieur et l’ARNm hunchback est présent partout. Après la fécondation, les ARNm bicoïd manos sont traduits en protéines qui sont des facteurs de régulation de l’expression du gène ick. La protéine bicoïd active la transcription du gène hunchback de l’embryon alors la protéine nanos inhibe la traduction de l’ARNm hunchback. Il en résulte dans l’embryon ¿radient de protéine hunchback . Cette protéine est elle un répresseur de l’expression des gènes abdominaux ; ceux-ci peuvent donc s’exprimer ent dans la région postérieure de l’embryon. D’élégantes manipulations démontrent fonction régionalisante : le remplacement du cytoplasme antérieur d’un zygote par le isme postérieur d’un ovocyte conduit au développement d’un embryon présentant une postérieure à chaque extrémité.

La segmentation de l’embryon est ensuite contrôlée par des groupes de gènes de segmentation dont l’expression dépend des gradients précédents. Il s’agit des groupes gap (hunchback, Krüppel, knirps, giant, …), pair-rule (hairy, even-skipped, paired, fushi- tarazu…) et des gènes de polarité de segment (engrailed, wingless, hedgehog, …). L’expression des gènes gap est activée ou réprimée par les produits des gènes à effet maternel et délimitent les grandes régions de l’embryon. Les gènes pair-rule sont activés ou réprimés par les produits des gènes gap et découpent les régions précédentes en segments. Enfin, les gènes de polarité de segment régionalisent chacun des segments formés précédemment, c’est- à-dire qu’ils y déterminent une région antérieure et une région postérieure. L’embryon est alors « découpé » en un nombre fixe de segments et de parasegments (2 demi-segments contigus). Le passage d’un gradient de substances à une distribution en bandes est réalisé par la fixation coopérative des facteurs de transcription sur les différents promoteurs des gènes cibles.

Ce découpage permet ensuite une activation séquentielle des gènes homéotiques, regroupés dans les ensembles Antennapedia et Bithorax du complexe HOM situé sur le chromosome 3 . Ces gènes sont activés ou réprimés par les produits des gènes pair-rule et gap et inhibés par les produits des gènes homéotiques qui leur sont postérieurs. Il existe donc une autorégulation du système. Chaque segment fabrique alors, entre autre, une paire d’appendice en fonction de sa localisation.

Les gènes homéotiques codent pour des protéines activatrices du génome, des facteurs de transcription, qui interagissent avec l’ADN par un homéodomaine de 60 acides aminés contenant 3 segments d’hélice alpha associés en un motif hélice-tour-hélice. Cet homéodomaine est codé par une séquence de 180 paires de bases appelée homéoboîte. L’interaction concerne essentiellement des séquences activatrices de gènes appelés « gènes rîilisateurs », responsables de la détermination tissulaire. Ces gènes effecteurs sont activement étudiés à l’heure actuelle et restent pour l’instant mal connus, mais peuvent être des es de structure aussi bien que d’autres gènes homéotiques. Il y a donc une organisation —chique dans l’expression et la régulation du génome, les gènes « homéotiques » étant des utateurs/régulateurs du développement. On se trouve en présence d’une interaction de ades régulatrices subissant chacune une autorégulation positive ou négative.

La situation semble très comparable chez les Vertébrés tout au moins en ce qui eme l’édification des axes, grâce entre autre au gène goosecoïd, et les gènes homéotiques 4.19). Le plus surprenant est que des gènes homéotiques ont été retrouvés contrôlant développement d’organismes aussi différents que les Insectes, les Amphibiens ou les itères, ou encore d’animaux à corps non segmenté, Nématodes, par exemple, et même plantes, lors de la mise à fleurs c’est-à-dire au moment de l’établissement de l’identité des ntes pièces florales.

Cette organisation renforce si besoin était l’idée d’une origine commune à tous les êtres vivants, et amène à retracer quelques étapes de l’histoire. En effet, la comparaison des séquences d’acides aminés des protéines codées par ces gènes permet d’estimer le degré de parenté qui les relie . Dans le cas des gènes homéotiques, la séquence subissant la plus forte contrainte fonctionnelle, l’homéoboîte ou plus exactement sa version

uite, l’homéodomaine, reste très conservée alors que les séquences voisines sont très ables. C’est la raison pour laquelle cette séquence particulière fait l’objet de ces études ‘aratives. La figure 4.20 comporte les structures primaires des homéodomaines de 6 des éines codées par le complexe HOM de la drosophile et de 6 des protéines occupant les es positions relatives au sein du complexe HoxB de la souris. Il est intéressant de noter ces deux complexes, bien qu’appartenant à des espèces très éloignées au plan phylétique, dent le même nombre de gènes. Au sein d’un même complexe le degré d’homologie séquences conduit à penser à une série de duplications géniques successives comme sme de formation de ces complexes. Mais, entre espèces, on constate que, par pie, les séquences des homéodomaines des protéines Antp, de la drosophile, et HoxB-6, !a souris, diffèrent de seulement 4 acides aminés. C’est-à-dire qu’il y a plus d’homologie deux séquences occupant la même place au sein des complexes de deux espèces très ntes qu’entre deux séquences occupant des places différentes au sein du même lexe. On a donc l’impression que les complexes se sont mis en place il y a très ips, avant la divergence des groupes que l’on étudie aujourd’hui. La variation du de gènes au sein de chaque complexe est en revanche due à des duplications « es, de même que l’augmentation du nombre de complexes dans certains groupes, e complexe évoluant ensuite pour son propre compte.

Une telle organisation hiérarchique de la régulation de l’expression du génome permet voir l’effet de mutations ponctuelles, ou d’inactivations de ces gènes. La structure du ¿organisation pourrait en être profondément modifiée. On pense en particulier (Gilbert que la mise en place d’une métamérie hétéronome et la tagmatisation, c’est-à-dire on de métamères contigus au sein d’unités structurales et fonctionnelles (tête, thorax, ). chez les ancêtres de la drosophile, sont dus à des duplications et divergences ves des gènes homéotiques. De la même façon, on a montré que des mutations de ces gènes pouvaient faire resurgir des structures ancestrales. C’est le cas pour le gène J de la souris pour lequel une délétion peut faire réapparaître des structures reptiliennes ‘hoire inférieure (Rijli et al. 1993).