Origine de l'instabilité du génome:Les mutations géniques

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Si sa structure en double hélice confère à la molécule d’ADN une remarquable stabilité, demeure pas moins vrai que celle-ci se trouve parfois prise en défaut. On décrit en effet breuses altérations de la séquence des nucléotides. Seules les altérations transmissibles descendance par voie asexuée ou sexuée porteront le nom de mutation. Celles-ci affectent portions plus ou moins vastes de la molécule d’ADN, depuis la simple paire de tides jusqu’à un chromosome entier.

Ces modifications concernent des séquences relativement courtes, dont la longueur est nr cas inférieure à celle d’un gène. Elles peuvent affecter la partie transcrite ou les régulatrices.

Les différents types

les substitutions consistent en un remplacement d’une paire de nucléotides par une H y a transition si la nature de la base azotée est conservée ( purine ou – pyrimidine) et transversion si la nature de la base est changée .

Les insertions consistent en un ajout d’une paire ou d’une séquence nucléotidique de variable délétions, à l’inverse, ont pour résultat la disparition d’une paire ou d’une séquence üque.

Terents mécanismes sont responsables de ces altérations, dont certaines sont sponsors que d’autres peuvent être provoquées. Ces dernières sortent du cadre de cet et on se reportera à Susuki et al. (1991) ou à Poulizac (1999) pour de plus amples _ ents. Le lecteur trouvera également dans ces ouvrages ainsi que dans Alberts et une description du fonctionnement des systèmes de réparation de l’ADN qui parée permanence la double hélice et réparent l’immense majorité de ses altérations, erreurs non corrigées constitueront la base biochimique des mutations, bases azotées de la double hélice subissent assez fréquemment des lésions spon- principales sont la dépurination d’une part et la désamination des cytosines d’autre ^!me (Susuki et al. 1991, Alberts et al. 1994) qu’une cellule eucaryote perd entre 000 résidus adénine ou guanine en un cycle cellulaire d’environ 24 heures. Ces sont généralement réparées mais il arrive qu’elles provoquent un mauvais appa- donc une mutation. La désamination semble moins fréquente puisque les mêmes èrent que 100 résidus cytosine sont transformés en uracile par génome et par jour. Il est vraisemblable que réside ici une des causes du remplacement de l’uracile pai thymine dans l’ADN. En effet, les enzymes de réparation de l’ADN seraient incapables reconnaître l’uracile « native » de l’uracile « accidentelle » issue de la désamination des sines. Cependant, certaines cytosines sont méthylées. Chez les Procaryotes, il s’agit d moyen de protéger les séquences reconnues par les enzymes de restriction et chez les Eu ryotes, il s’agit d’un moyen d’inactivation de gènes. La désamination d’une 5-méthyl-cytos produit une thymine, indiscernable d’une thymine « native ». Cela pose donc un problème î systèmes de réparation, à tel point que les sites concernés constituent de véritables poi chauds de mutation ainsi que cela a été démontré dans le gène lad de E. coli. Chez les Vei brés, la méthylation concerne uniquement les cytosines contenues dans la séquence bien qu’il existe une enzyme spécifique qui reconnaît et excise toute thymine appariée à 1 guanine, cette séquence est aussi un haut lieu mutationnel, car de nombreuses substitutii passent inaperçues. On estime en effet que 3% des cytosines sont méthylées dans le géno humain mais qu’elles sont responsables de 30% des maladies génétiques associées à des s stitutions (Alberts et al. 1994). Cette transformation des cytosines de la séquence duit à la disparition progressive de cette séquence au cours de l’évolution puisque les sines méthylées seront progressivement remplacées par des thymines. Elle permet aussi d terpréter l’existence de régions riches en C-G associées aux zones promotrices des gènes structure. Ces gènes sont en effet exprimés en permanence et associés à des séquences C non méthylées et donc conservées à ces endroits seulement.

Les erreurs de réplication de l’ADN mènent à la formation de substitutions de transit lorsque des appariements illégitimes se réalisent entre différents tautomères des bases azote C’est ainsi que des appariements peuvent être mis en place. A la réplication s vante, l’un des génomes produits présentera une substitution.

Les insertions et les délétions proviennent également d’erreurs de réplication, sauf d le cas des transposons . Dans la plupart des cas on constate que de tei mutations sont associées à des zones où existent des séquences répétées. C’est particuliè ment vrai dans des séquences très courtes et hautement répétées appelées microsatelli (Moxon & Wills 1999). Dans ces régions, le brin en cours de synthèse peut glisser à l’autre de la séquence répétée et former ainsi une boucle non appariée. A la réplication : vante, l’une des double hélices portera un motif supplémentaire. La réversion est fréque grâce à des délétions équivalentes mais cette fois c’est le brin matrice de la réplication forme une boucle en « dérapant » sur le brin néoformé. Il y a alors excision des zones î appariées . Hors des microsatellites, les délétions entre séquences répétées p vent concerner plusieurs dizaines de paires de bases comme c’est le cas pour la mutation l du gène lad de E. coli pour laquelle 123 bases sont délétées entre les séquences (Susuki et al. 1991).

Les mutations, source de variabilité

lion de taux et de fréquence de mutation a été réalisée sur des colonies de bacté- i cultures de bactériophages ou de cellules eucaryotes ou encore sur des gamètes.
Tout d’abord, les fréquences doivent toujours être données en indiquant par rapport quoi elles ont été calculées. Ce n’est pas toujours le cas dans la littérature de vulgarisation.

On lit souvent que la mutation est un événement exceptionnel. Cette affirmation est di cutable en terme évolutif. Si la mutation est un événement peu probable à l’échelle du gèn elle devient un événement certain dès que l’on augmente l’échelle d’espace (passage niveau populationnel) ou de temps (échelle évolutive). Un gamète sur 50 000 chez l’homn porte une mutation concernant l’hémophilie A. Un éjaculât comportant 350 millions de spe matozoïdes environ, le nombre de spermatozoïdes mutés pour ce gène est donc statistiqui ment assez élevé (7 000). Un gène mute toutes les 10⁸ réplications chez les bactéries. C’e beaucoup également, vu la taille des populations et leur vitesse de multiplication.

Tous ces chiffres expriment des valeurs après correction par les enzymes. Ce sont don les mutations transmises ou susceptibles de l’être. Il y a parfois ambiguïté sur ce point.

Enfin, ces chiffres sont difficiles à analyser et surtout à comparer. La seule mesure valeur universelle est la fréquence de mutation calculée par rapport au nombre de nucléotide répliqués. Alberts et al. (1994) donnent pour cela une évaluation d’une paire de bases modj fiée dans la lignée germinale sur environ 10⁹ paires de bases pour chaque génération cellu laire. Par conséquent, un seul gène de taille moyenne (1 000 paires de bases) subirait un mutation toutes les 106 générations cellulaires. Mais ce chiffre implique aussi qu’il y a un mutation ponctuelle pour un milliard de nucléotides répliqués ce qui est loin d’être négligeabl à l’échelle évolutive (Ruffïé 1983, Hélène 1985). N’oublions pas, en effet, que le génome moyen des Mammifères comporte 3 milliards de nucléotides. Autre façon de calculer, Alberts et al. (1994) écrivent qu’un gène moyen de mammifère codant pour un polypeptide de 400 acides aminés a un de ses acides aminés remplacé par un autre suite à une mutation une fois tous les 200 000 ans. Exprimé de la sorte, la mutation semble exceptionnelle. Mais il s’agit de la probabilité de muter d’un gène particulier porté par un individu donné. Si nous considérons seulement l’espèce humaine, chaque individu porte donc des gènes qui statistiquement vont muter chacun une fois tous les 200 000 ans. Mais chacun de ces gènes existe en autant de copies qu’il y a d’humains (6 milliards !!). A l’échelle populationnelle, seule importante pour une analyse évolutive, la mutation serait donc quasi permanente. Ce qui limite en réalité l’impact des mutations, c’est le fait qu’une grande partie du génome semble ne coder pour rien chez les Eucaryotes et que le code génétique est dégénéré (une mutation portant sur la troisième base du codon est généralement sans conséquence). Il faut aussi tenir compte de tous les gamètes mutés anormaux qui de toute façon ne participent pas à la fécondation ou donnent des embryons qui n’arrivent pas à terme. Cela fait autant de mutations qui passent inaperçues et le phénomène mutationnel semble très exceptionnel. Cependant, Eyre-Walker & Keightley (1999) montrent, après une étude des substitutions affectant 46 gènes chez les Hominidés, que la charge mutationnelle est en fait considérablement élevée. Ils arrivent à la conclusion qu’il y a en moyenne 1,6 nouvelle mutation délétère par génome et par génération.

On voit donc qu’il existe une variabilité chez une espèce asexuée à cause du phénomène mutationnel. Cette variabilité n’est pas à négliger car elle est à la base du polymorphisme, repris par les phénomènes de sexualité. En terme évolutif, la comparaison reproduction asexuée reproduction sexuée peut conduire à des surprises . L’existence e lignée germinale, pour les organismes animaux, ou de méristèmes d’attente, pour lesismes végétaux, montre d’ailleurs que le phénomène évolutif a été accompagné par la mise à l’écart » de la mutation des cellules destinées à la sexualité. En effet ces cellules issent en général peu de mitoses avant leur utilisation. Elles sont donc moins affectées par variation que les cellules somatiques.

Cependant, une mutation qui s’exprime donne en général un allèle désavantageux par de fonction. C’est le cas de tous les mutants de drosophiles bien connus des généticiens vestigiales par exemple). L’accumulation de mutations aléatoires sur le génome au des générations dans une population doit donc avoir pour conséquence la disparition de population car, à plus ou moins long terme, tous les individus seront mutés sur au moins locus. Nous verrons ultérieurement que les phénomènes de sexualité apportent un certain de solutions à ce problème théorique par la recombinaison qui restaure des chromonon mutés et l’hétérozygotie qui maintient à l’état récessif ces allèles nouveaux défavo- Inversement, dans une espèce asexuée, une mutation favorable restera localisée au seul dans lequel elle est apparue et elle ne se répandra pas au sein de l’espèce.